University of Arizona, Center for Toxicology Southwest Hazardous Waste Program
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Contenido

Descripción General
1. Introducción
2. Toxicologia Ambiental
3. Evaluación de Riesgos Ambientales
4. Restauración Ambiental
5. Prevención de la Contaminación
6. Anexo
7. Indice de Figuras y Tablas


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TOXICOLOGIA AMBIENTAL

2.4.1.1 Daño celular

Existen muchos blancos celulares para el daño, pero generalmente, estos mecanismos convergen y producen una respuesta celular común. La muerte celular seguirá mecanismos similares independientemente de que la causa del daño sea de naturaleza química, física o biológica.

El conocimiento de las manifestaciones de daño y de los blancos celulares potenciales permite estimar los efectos adversos potenciales, diseñar alternativas y sugerir acciones terapéuticas y antagónicas para bloquear o revertir los efectos dañinos. En esta sección se define lo que es daño celular y se hace una revisión de los blancos celulares críticos.

Blancos celulares.- La célula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para que la célula funcione.

Los componentes de la célula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana plasmática, el citoesqueleto y los lisosomas. El daño al citoesqueleto a su vez, causará daño a la membrana plasmática. Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su destrucción causará que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma.

La célula necesita tener los siguientes caminos metabólicos en buen estado: la producción de ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la síntesis de proteínas, la regulación del ADN, la glicólisis y el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs. Estos dos últimos proporcionan los precursores para síntesis de aminoácidos y los equivalentes reducidos cuya oxidación genera la mayoría de los ATP.

Los daños a la membrana plasmática, a la producción de ATP mitocondrial y al control de los niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destrucción final de la célula y merecen discusión especial.

La membrana plasmática es utilizada por la célula para mantener los gradientes iónicos que a su vez regulan el volumen celular. Si se daña la membrana entran iones sodio y calcio y salen iones potasio. El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroquímico y hay incremento neto intracelular del agua. El aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento de tamaño de la célula que se hincha. Si ésto no se corrige la célula se puede romper. Hay varios mecanismos que pueden inducir estos cambios, algunos ejemplos son el trauma físico, fluidización de la membrana, peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono), daño al citoesqueleto, bloqueo de canales y ataque viral. Independiente de la agresión tóxica, la membrana plasmática es uno de los componentes que primero responde al daño y la pérdida de integridad es el punto final del daño.

En la mayoría de las células las mitocondrias son responsables de la síntesis de ATP vía la respiración aeróbica. El ATP es la fuente de energía más importante de la célula, se utiliza en las reacciones biosintéticas, y es necesario para la activación de compuestos endógenos por fosforilación o adenilación, para incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del citoesqueleto y para operar las bombas iónicas de la membrana celular.

La producción de ATP por las mitocondrias requiere de oxígeno para funcionar, así que una de las rutas para dañar el proceso es la hipoxia (baja concentración de oxígeno). El principal agente que priva a la célula de oxígeno es el monóxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unión de ésta con el oxígeno. La anemia (baja concentración de hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la capacidad de transporte de oxígeno y pueden contribuir a la deficiencia de este compuesto a nivel celular.

La producción de ATP también se puede impedir por:

  • agentes que interrumpen la cadena de transportes de electrones a través de inhibidores de enzimas como la rotenona (inhibe la NADH-coenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe la citocromo oxidasa)
  • por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilación oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP sintetasa) y
  • el arsenato (substituye al fósforo y produce intermediarios de baja energía).

El incremento del nivel de calcio intracelular produce la disociación de la actina de los microfilamentos en el citoesqueleto y la activación de fosfolipasas y proteasas. Estos cambios producen fragmentación del ADN, condensación de la cromatina, ampollado y rompimiento de membranas y degradación de proteínas.

El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la salida de este ión de sus depósitos celulares. Los agentes que inducen la entrada de calcio son metilmercurio que produce poros y, el tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los agentes que inhiben la exportación de calcio del citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el retículo endoplásmico. Algunos ejemplos de ellos son el bromobenceno, diamida, diquat y ión vanadato.

Los radicales libres son especies químicas altamente reactivas que tienen un electrón no pareado. Hay tres mecanismos principales para producir radicales libres en un escenario biomolecular y son:

  • toma de un electrón por un xenobiótico (v.g. una reductasa cataliza la transferencia de un electrón al paraquat),
  • pérdida de un electrón (v.g. el fenol y la hidrazina pierden un electrón en la reacción catalizada por peroxidasas ) y
  • fisión homolítica de un enlace inducido por la transferencia de un electrón a la molécula.

La transferencia del electrón se lleva a cabo por el citocromo P-450 o por la cadena de transporte de electrones de la mitocondria. A menudo estos radicales donan un electrón al oxígeno molecular formando un superóxido (O2-* ), como es en el caso de la activación del tetracloruro de carbono para dar lugar al radical libre Cl3C* el cual se combina con oxígeno para formar la especie activa Cl3COO*.

La célula no está indefensa contra estas especies reactivas, tiene dos líneas principales de defensa para protegerse.
  • La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o aceptan un electrón para formar intermediarios estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y GSH.
  • Probablemente de mayor importancia, particularmente en la destoxificación de radicales oxigenados y del peróxido de hidrógeno, son los sistemas de enzimas protectoras. Éstas incluyen la peróxido dismutasa, la cual convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno, la GHS peroxidasa y la catalasa convierten al peróxido de hidrógeno en agua.

Si el radical libre no es inactivado causará daños a la célula y puede hacerlo vía la unión a un blanco o capturando un hidrógeno del blanco.

Los radicales libres neutros, como el HO* y el Cl3C*, se pueden unir covalentemente a biomoléculas y alterar su función, o en el caso que se unan a ADN el resultado sea una mutación.

Los radicales libres pueden capturar un hidrógeno de otras moléculas, convirtiéndolos en radicales libres. La abstracción de hidrógeno del ADN produce rompimiento o ligaduras cruzadas de las cadenas, la abstracción por lípidos inicia la peroxidación de estos compuestos.

El daño por radicales libres está implicado en las lesiones causadas por agentes químicos, por radiación, inflamación, envejecimiento y reperfusión/isquemia.

 

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